Sang Penakluk epilepsi itu bernama sel punca dan terapi gen

Sang Penakluk epilepsi itu bernama sel punca dan terapi gen

dr Dito Anurogo MSc (ANTARA/Dokumentasi Pribadi)

Jakarta (ANTARA) - Epilepsi adalah gangguan sistem persarafan. Sekitar 1 persen populasi di seluruh dunia diduga mengidap Epilepsi. Epilepsi memiliki pelbagai faktor risiko.

Menurut Engel (2013), beberapa faktor risiko epilepsi misalnya: stroke, kanker, cedera otak traumatik, infeksi sistem saraf pusat, dan faktor-faktor genetika dapat memengaruhi struktur dan perkembangan otak.

Secara khusus, epilepsi lobus temporal (TLE) mewakili lebih dari 30 persen pasien epilepsi. Karakteristik TLE adalah kejang tak terkendali dan tidak merespons obat-obatan antiepilepsi.

Menurut Kwan dan Brodie (2006), sekitar 40 persen pasien TLE tidak merespons terapi konvensional atau medikamentosa. Salah satu tujuan terapi epilepsi adalah mencapai kondisi bebas kejang. Meskipun demikian, berbagai efek samping dan resistensi terhadap obat-obat antiepileptik memengaruhi sekitar 30–40 persen dari semua pasien epilepsi.

Oleh karena itu, diperlukan multistrategi yang lebih aman, nyaman, dan efisien. Salah satu pendekatan dalam tatalaksana epilepsi adalah stem cells (sel punca). Sel punca merupakan strategi menjanjikan untuk terapi berbagai penyakit neurodegeneratif (termasuk epilepsi) di masa mendatang. Salah satu jenis sel punca untuk terapi epilepsi adalah BMSCs atau bone marrow stromal cells.

Transplantasi sel-sel stroma sumsum tulang (BMSCs) merupakan pengobatan laten berbagai problematika sistem persarafan. BMSCs dapat meregenerasi jaringan yang rusak dan memodulasi karakteristik hipereksitabilitas penyakit. BMSC dibedakan karena kapasitas pembaruan-sendiri (self-renewal) dan multipotensi selain karakteristik homing dan replenishment.

Mekanisme yang mendasarinya, termasuk stimulasi sel-sel glia endogen atau neural stem cells, mengurangi apoptosis dan degenerasi neuron, mengendalikan peradangan, serta mempromosikan mekanisme self-repair di otak.

BMSC dapat melepaskan beragam faktor-faktor trofik dan sitokin yang terlibat dalam perbaikan dan regenerasi jaringan, memiliki kemampuan untuk bermigrasi ke area cedera, bahkan melintasi sawar darah-otak (blood–brain barrier), dan secara efektif mengurangi frekuensi dan durasi kejang.

Selain itu, terjadi penurunan kadar sitokin proinflamasi (TNF-alfa, IL-beta, dan IL-6) dan peningkatan kadar sitokin anti-inflamasi (IL-10) di otak dan serum pada hewan coba, terutama rats.

Transplantasi BMSCs baik melalui rute IV (intravena) atau IC (hipokampus bilateral) mengurangi neurotransmiter asam amino eksitatori hipokampus dan menekan eksitotoksisitas yang dimediasi BDNF, seperti penghambatan imunoreaktivitas sinaptofisin. Aktivitas IGF-1R kurang diekspresikan.

Perbaikan yang diamati meluas menuju keseimbangan neurotransmitter, di mana tonus inhibitori meningkat dan perubahan eksitasi yang diamati pada tikus model epilepsi diatur ulang dalam setting keseimbangan normal. Peningkatan hitung jumlah sel BMSCs didapatkan melalui rute IC. (Salem dkk, 2018)

Proses BMSC engraftment menghasilkan peningkatan keadaan oksidatif di hipokampus, di mana terjadi depresi signifikan akibat perubahan lipid peroksida yang terkait dengan peningkatan biomarker (penanda) pertahanan antioksidan, yakni paraoxonase activity (PON1) dan glutathione (GSH).

Selain itu, transplantasi BMSC pada hewan model epilepsi mengakibatkan downregulasi sitokin inflamasi (TNF-alfa dan IL-1beta) yang signifikan dan penanda apoptosis, caspase-3, di hipokampus.

Untuk diketahui, hipokampus merupakan bagian otak yang berperan penting dalam proses pembelajaran, memori, regulasi mood, resistensi terhadap depresi. Disfungsi hipokampus menyebabkan komorbiditas perilaku terkait kejadian mTLE (mesial temporal lobe epilepsy) pada dewasa, termasuk depresi, cemas, dan defisit memori.

Pemberian BMSC dapat membuka pemahaman dan paradigma yang berharga tentang manfaat klinis sel punca sebagai pilihan potensial untuk memperbaiki gejala patologis penyakit neurodegeneratif, seperti TLE, dengan efek neuroprotektif yang dipostulasikan dan dimanifestasikan sebagai anti-inflamasi dan anti-oksidan.

Selain itu, aktivitas PON1 terbukti berperan penting dalam neurodegenerasi. Transplantasi BMSCs menjanjikan sebagai terapi epilepsi (TLE) yang masih memerlukan riset lanjutan untuk memahami efektivitasnya.

Baca juga: Cameron Boyce meninggal karena epilepsi

Baca juga: Pengemudi diduga epilepsi tabrak dua petugas PPSU di Radio Dalam

Terapi Gen

Terapi gen di sistem saraf melibatkan transfer dan ekspresi gen menuju jaringan otak, terutama neuron. Salah satu pendekatan terapi gen pada epilepsi adalah terapi gen galanin. Galanin adalah neuropeptida bioaktif, terdiri dari 29 atau 30 asam amino peptida, bersama-sama berbagai reseptornya terdistribusikan secara luas di otak.

Sistem galanin merepresentasikan target yang menjanjikan sebagai pendekatan terapi gen terlokalisasi untuk beberapa alasan. Selain karena keberadaannya berlimpah, galanin terekspresikan di otak bagian lobus temporal, juga di hipokampus, di mana mRNA (messenger RNA) dan kadar peptide meningkat atau diekspresikan secara de novo di neuron yang mengikuti kejang.

Alasan lainnya, secara eksogen, galanin dapat menekan transmisi glutamatergik eksitatori dan kejang umum (generalized seizures).

Studi lain telah membuktikan bahwa overekspresi galanin setempat yang dimediasi oleh vektor adeno-associated virus (AAV) berhasil menekan kejang umum. Overekspresi galanin di hipokampus atau korteks piriformis menekan kejang di intrahipokampal dan intraperitoneal yang diinduksi kainate.

Dengan kata lain, epileptogenesis yang diinduksi melalui proses penyalaan hipokampus secara elektrik (electrical hippocampal kindling) tampaknya tidak terpengaruh oleh overekspresi galanin yang dimediasi AAV, dan hanya kejang generalisata (umum), bukan fokal, yang disebabkan oleh stimulasi listrik yang ditekan oleh tatalaksana itu.

Penjelasannya, pelepasan galanin yang diekspresikan virus selama kejang fokal, sedangkan aktivitas neuronal berfrekuensi tinggi dan berdurasi lama, selama kejang umum dapat melepaskan sejumlah transgen galanin yang cukup untuk mempengaruhi kejang.

Penambahan fibronectin release sequence ke vektor virus terbukti meningkatkan pelepasan galanin konstitutif dan menekan kejang umum akut. Namun, masih belum diketahui apakah pencegahan epileptogenesis dan kendala kejang fokal dapat dicapai dengan terapi gen galanin.

Terapi gen lainnya dikembangkan ilmuwan berdasarkan sistem neuropeptide yang secara luas diekspresikan di otak, yaitu NPY atau neuropeptide Y beserta reseptor-reseptornya. NPY endogen tampaknya berperan penting dalam pengendalian kejang. Oleh karena itu, sistem ini diusulkan sebagai target kandidat untuk pendekatan terapi gen pada epilepsi.

Pada tahun 2004, Richichi dkk menggunakan suatu vektor AAV serotipe setengah chimeric, berhasil membuktikan bahwa overekspresi transgene NPY, dikode oleh promoter NSE (neuron specific enolase), dapat sangat menekan kejang status epileptikus yang diinduksi oleh injeksi KA intraserebroventrikuler akut. Selain itu, pengembangan aktivasi listrik hipokampus (hippocampal electrical kindling) ditunda dan ambang kejang meningkat, menunjukkan bahwa terapi gen NPY dapat menunda epileptogenesis.

Baca juga: Cameron Boyce meninggal karena kejang saat tidur, apa penyebabnya?

Baca juga: Depresi suami sakit-sakitan, istri bunuh diri


Terapi Futuristik

Menurut Keener (2015), ada berbagai upaya untuk menggunakan terapi CRISPR /Cas9 pada pasien untuk memperbaiki cacat gen kausatif. Namun, memberikan teknologi ini untuk melintasi blood–brain barrier dan mengarahkannya ke tipe sel target tertentu merupakan riset menantang yang terus dikembangkan.

Seiring kemajuan teknologi, para ilmuwan berhasil melakukan pemodelan epilepsi dalam cawan petri. Dengan memanen sel-sel manusia secara langsung dan menggunakan teknologi CRISPR /Cas9 untuk mengedit kode genetik, serta menjelaskan neurobiologi berbagai penyakit monogenik, kita sekarang memasuki era baru personalized medicine di mana para ilmuwan dapat mempelajari perubahan elektrofisiologi dan histologis pada pasien epilepsi tanpa memerlukan jaringan saraf manusia, yang dapat diperoleh hanya dari spesimen bedah dan otopsi.

Di masa mendatang, baik model tikus in vivo dan model iPSC (induced pluripotent stem cells) secara in vitro, sangat penting untuk pemahaman kita tentang berbagai aspek epilepsi dan gangguan perkembangan saraf lainnya. Masing-masing model ini kemungkinan akan terus berkontribusi secara signifikan terhadap pemahaman kita tentang epilepsi dan akan menjadi pelengkap dalam pengembangan tatalaksana epilepsi.

*) dr Dito Anurogo MSc adalah dosen FKIK Unismuh Makassar, pengurus Asosiasi Sel Punca Indonesia, kontributor perumusan rancangan Permenkes Republik Indonesia No. 32 Tahun 2018 tentang Penyelenggaraan Pelayanan Sel Punca dan/atau Sel, instruktur literasi baca-tulis tingkat nasional 2019.

Baca juga: Ahli: epilepsi bukan penyakit kutukan

Baca juga: Melawan diskriminasi terhadap penyandang epilepsi
Pewarta : dr Dito Anurogo MSc
Editor: Erafzon Saptiyulda AS
COPYRIGHT © ANTARA 2019