Boston (Antara Kalbar) - Sejak gambaran klinis pertama pada tahun 1906 oleh Dr Alois Alzheimer, plak amyloid dan neurofibrillary tangles merupakan penyebab hipotetikal penyakit Alzheimer.
Namun demikian beban plak tidak mampu memperediksi status kognitif pada manusia, yang membuat beberapa kelompok peneliti mengenai kemungkinan adanya spesies terlarut dan peptide ß amyloid yang berperan penting dalam fungsi patologis penuaan otak dan juga menjadi penanda tahap awal penyakit Alzheimer.
Walau telah hampir 100 tahun berlalu, plak ß amyloid telah dipikirkan sebagai penyebab penyakit Alzheimer (Alzheimer's Diseases/AD), namun masih banyak misteri hubungan plak dengan patogenesa AD dan defisit status kognitif manusia.
Pada konferensi AD di Vancouver 2012, ramai dibicarakan perkembangan "lesi Tau intraneural" yang dapat dilacak pada sel oligodendrosit muda dan sel oligodendrosit mature yang digunakan sebagai strategi-strategi baru untuk dapat memotong mata rantai pre-tangles (fase asimptomatik AD) menjadi neurofibrillary tangles (fase simptomatik AD).
Konferensi internasional AD 2013 pada 13-18 Juli yang diadakan di Boston, Amerika Serikat (AS) dengan membicarakan topik-topik yang sangat menarik.
Penyakit Alzheimer (AD) adalah penyakit demensia neurodegeneratif yang paling sering dijumpai. Usia adalah faktor risiko terbesar. Kemajuan besar dalam ilmu kedokteran telah menambah jumlah manusia yang dapat hidup hingga usia 80 hingga 90 tahun dan hal ini menyebabkan meningkatnya angka penderita (insiden) demesia Alzheimer.
Menurut Wikipedia Indonesia Alzheimer bukan penyakit menular, melainkan sejenis sindrom dengan apoptosis sel-sel otak pada saat yang hampir bersamaan, sehingga otak tampak mengerut dan mengecil. Alzheimer juga dikatakan sebagai penyakit yang sinonim dengan orang tua.
Gejala awal
Gangguan memori (cognitive memory decline) adalah gejala paling awal dan paling nyata dari penyakit demensia Alzheimer. Pasien awalnya merasakan adanya gangguan ringan pada memori episodik tipe amnestik (aMCI) seperti mengulang-ulang perkataan dalam pembicaraan, lupa akan kejadian yang baru terjadi (lupa meletakkan di mana kunci kendaraan).
Seiring dengan waktu penyakit ini menjadi stadium lanjut terjadi gangguan fungsional pada aktivitas sehari-hari seperti pasien bermasalah dalam pengaturan keuangan, kesulitan mengatur obat yang akan diminum.
Apabila tidak ditemukan penyakit yang lain maka pada tahap ini pasien memenuhi kriteria untuk diagnosis klinis Alzheimer Disease Probable (belum definitif).
Penyakit ini harus dipastikan secara definitif dengan pemeriksaan neuropatologis (PA) berdasarkan ditemukannya tanda khas penyakit Alzheimer yaitu plak amyloid dan neurofibrillary tangles.
Penyakit Alzheimer ini sangat progresif dan fatal (diagnosa terminal) dengan angka bertahan hidup sekitar 8-12 tahun sejak onset gejala ditemukan.
Alzheimer dapat terjadi pada usia muda (Early Onset Alzheimer Disease) yang merupakan tipe Alzheimer yang jarang ditemui dan bersifat autosomal dominant (kelainan gen pada kromosom autosomal).
Ada tiga gen telah diidentifikasi sebagai penyebab "early onset AD" yaitu: APP, suatu protein yang mengkode prekursor amyloid (protein yang pertama ditemukan), dan PSEN 1, PSEN 2 yang mengkode presenilin 1 dan 2 (adalah komponen dari kompleks enzim secretase yang memisahkan ß amyloid (Aß) dari APP. Ketiga gen ini berperan dalam produksi peptida ß amyloid (Aß).
Molekul yang berperan dalam AD
Identifikasi protein yang berakumulasi dalam badan inklusi dan dalam gen sangat membantu memberi pemahaman dasar molekuler AD. ß amyloid adalah fragmen asam amino 40 atau 42 dari APP yang memiliki fungsi normal dalam pengaturan sinaptik, yang kemudian berakumulasi (agregrat Aß) hingga level toksik pada penderita AD.
Salah satu bagian penting Aß adalah kemampuannya untuk beragregrasi menjadi multimers (termasuk dimer, trimer, dodecamer) atau menjadi oligomer yang lebih besar, protofibril dan fibril panjang yang membentuk plak amyloid.
Beberapa peneliti telah berhasil secara spektakuler dalam penemuannya antara lain: Mary Jo Ladu dkk berhasil mempersiapkan monomer, oligomer dan fibril Aß sintetik untuk bahan penelitian.
Kemudian, Dpiminic Walsh dkk berhasil melakukan pemurnian dimer dan trimer dari sel kultur, dari liquor dan dari jaringan otak.
Sylvain Lesne dkk berhasil mengisolasi Aß 56 (oligomer yang lebih besar) yang terbukti berkolerasi dengan deficit kognitif pada binatang percobaan tikus AD.
Sedangkan Justin Legleiter berhasil menggunakan mikroskop atom (AFM) untuk evaluasi peristiwa agregasi Aß.
Langkah awal dalam produksi Aß dari APP adalah pemecahan ekstra seluler APP yang membentuk pecahan carboxy terminal (CTFs). Langkah kedua adalah pemecahan CFT oleh secretase yang membentuk Aß dan domain APP intraseluler (AICD).
Peneliti Luke Esposito berhasil menghitung CTFs dan memeriksa berbagai ukuran fragmen Aß dengan menggunakan gel asam urea.
Sedangkan peneliti Pimplikan dkk berhasil mendeteksi AICD intraseluler.
Pada konferensi AD di Boston, Amerika Serikat pada Juli 2013 akan dipaparkan protokol untuk deteksi AICD dan akan dibicarakan relevansi biologis AICD pada keadaan fisiologis dan patologis.
Aspek penting yang khas patobiologi yang lain pada AD adalah protein Tau yang berhubungan dengan mikrotubulus, suatu komponen sitoskeleton, beragregasi menjadi neurofibrillary tangles.
Peneliti Gail Johnson dkk berhasil mengembangkan teknologi pengukuran secara kuantitatif efek terjadinya agregasi Tau.
Molekul Apo E adalah faktor resiko utama untuk AD. Sebagai lipoprotein, biokimia ApoE termasuk rumit. Alel 3 lebih sering ditemukan tetapi Alel 4 lebih patologis dan akan meningkatkan risiko AD berlipat ganda.
Peneliti Karl Weisgraber berhasil melakukan pemurnian biokimia untuk menghasilkan isofom ApoE yang berbeda-beda untuk tujuan eksperimen.
Melihat banyaknya model penelitian yang tersedia untuk mempelajari AD dan begitu berbeda-beda hasil penelitian sebelumnya maka pemilihan model yang akan dipakai untuk mempelajari AD ini agak memusingkan.
Setelah memilih sistim model, yang penting menetapkan alat ukur beratnya gangguan dan atau efek dari pengobatan yang potensial.
Pengukuran beban plak amyloid telah diterima secara luas, namun jelas plak seringkali bukan indicator yang baik untuk menggambarkan fungsi neuron. Pengukuran fungsional yang pasti adalah perilaku.
Tes Morris Water Maze merupakan tes klasik untuk melihat fungsi memori yang merefleksikan fungsi hippocampus.
Temuan terbaru Jorge Palop dan kawan-kawan, menemukan batasan neurobiologi baru terutama kognitif "learning and memory" berperan dalam epigenetik.
Peneliti Li Gan dan kawan-kawan merinci vektor virus terbukti sebagai alat yang penting untuk menjadi model penyakit neurodegeneratif dan menggunakan lenti virus ke dalam sistim saraf pusat model tikus
Diagnosa banding AD adalah demensia frontotemporal (FTD). Gejala klinisnya lebih spesifik dan bervariasi dengan neuropatologi lebih kompleks.
Penderita FTD mengalami demensia semantik (hilangnya pengetahuan semantik tentang objek), afasia nonfluent progresif, terjadi perubahan kepribadian/perilaku (disfungsi eksekutif frontal) dan kadang terdapat tanda defisit motor neuron (kelumpuhan). FTD diturunkan familial secara autosomal dominant (semua kasus memiliki patologi Tau).
Terapi AD.
Pada saat diagnosa definitif AD ditegakkan dengan menunjukkan Neurofibrillary Tangles (NFT) stadium V dan VI maka semua terapi tidak banyak berguna.
Yang terpenting adalah menentukan adanya pre-tangles atau paling tidak menentukan NFT stadium I, II dengan gejala presimptomatik (forgetfulness/ mudah lupa). Pasien dapat diberikan salah satu dari banyaknya inhibitor kolinesterase (R/Aloxtra 5mg) yang tersedia sering digunakan untuk meningkatkan fungsi kolinergik yang berperan dalam klinis memori.
Pada stadium selanjutnya penyakit ini, obat ini sering diberikan bersama dengan "memantine" (R/ Abixa 10mg) yang berguna untuk mencegah perangsangan berlebihan dari reseptor glutamate jenis NMDA.
Banyak obat lain saat ini dalam uji klinis yang secara khusus bekerja pada proses molekuler yang berperan dalam patogenesis AD, memberi harapan bahwa obat ini akan memberikan keuntungan terapeutik yang dramatis.
Semua ini dipaparkan oleh pakar peneliti pada acara International Conference AD 2013 di Boston AS.
Manipulasi farmakologis, diet atau genetik yang dirancang untuk mengganggu aktifitas ¿ßy secretase untuk membatasi produksi ataupun akumulasi Aß, hal inipun dibicarakan di konferensi tersebut. ***4***
*dr Andreas Harry Sp.S(K), Ahli Penyakit Syaraf, peserta Konferensi Internasional AD 2013 di Boston, Amerika Serikat.
(Z. Abdullah)
COPYRIGHT © ANTARA News Kalimantan Barat 2013
Namun demikian beban plak tidak mampu memperediksi status kognitif pada manusia, yang membuat beberapa kelompok peneliti mengenai kemungkinan adanya spesies terlarut dan peptide ß amyloid yang berperan penting dalam fungsi patologis penuaan otak dan juga menjadi penanda tahap awal penyakit Alzheimer.
Walau telah hampir 100 tahun berlalu, plak ß amyloid telah dipikirkan sebagai penyebab penyakit Alzheimer (Alzheimer's Diseases/AD), namun masih banyak misteri hubungan plak dengan patogenesa AD dan defisit status kognitif manusia.
Pada konferensi AD di Vancouver 2012, ramai dibicarakan perkembangan "lesi Tau intraneural" yang dapat dilacak pada sel oligodendrosit muda dan sel oligodendrosit mature yang digunakan sebagai strategi-strategi baru untuk dapat memotong mata rantai pre-tangles (fase asimptomatik AD) menjadi neurofibrillary tangles (fase simptomatik AD).
Konferensi internasional AD 2013 pada 13-18 Juli yang diadakan di Boston, Amerika Serikat (AS) dengan membicarakan topik-topik yang sangat menarik.
Penyakit Alzheimer (AD) adalah penyakit demensia neurodegeneratif yang paling sering dijumpai. Usia adalah faktor risiko terbesar. Kemajuan besar dalam ilmu kedokteran telah menambah jumlah manusia yang dapat hidup hingga usia 80 hingga 90 tahun dan hal ini menyebabkan meningkatnya angka penderita (insiden) demesia Alzheimer.
Menurut Wikipedia Indonesia Alzheimer bukan penyakit menular, melainkan sejenis sindrom dengan apoptosis sel-sel otak pada saat yang hampir bersamaan, sehingga otak tampak mengerut dan mengecil. Alzheimer juga dikatakan sebagai penyakit yang sinonim dengan orang tua.
Gejala awal
Gangguan memori (cognitive memory decline) adalah gejala paling awal dan paling nyata dari penyakit demensia Alzheimer. Pasien awalnya merasakan adanya gangguan ringan pada memori episodik tipe amnestik (aMCI) seperti mengulang-ulang perkataan dalam pembicaraan, lupa akan kejadian yang baru terjadi (lupa meletakkan di mana kunci kendaraan).
Seiring dengan waktu penyakit ini menjadi stadium lanjut terjadi gangguan fungsional pada aktivitas sehari-hari seperti pasien bermasalah dalam pengaturan keuangan, kesulitan mengatur obat yang akan diminum.
Apabila tidak ditemukan penyakit yang lain maka pada tahap ini pasien memenuhi kriteria untuk diagnosis klinis Alzheimer Disease Probable (belum definitif).
Penyakit ini harus dipastikan secara definitif dengan pemeriksaan neuropatologis (PA) berdasarkan ditemukannya tanda khas penyakit Alzheimer yaitu plak amyloid dan neurofibrillary tangles.
Penyakit Alzheimer ini sangat progresif dan fatal (diagnosa terminal) dengan angka bertahan hidup sekitar 8-12 tahun sejak onset gejala ditemukan.
Alzheimer dapat terjadi pada usia muda (Early Onset Alzheimer Disease) yang merupakan tipe Alzheimer yang jarang ditemui dan bersifat autosomal dominant (kelainan gen pada kromosom autosomal).
Ada tiga gen telah diidentifikasi sebagai penyebab "early onset AD" yaitu: APP, suatu protein yang mengkode prekursor amyloid (protein yang pertama ditemukan), dan PSEN 1, PSEN 2 yang mengkode presenilin 1 dan 2 (adalah komponen dari kompleks enzim secretase yang memisahkan ß amyloid (Aß) dari APP. Ketiga gen ini berperan dalam produksi peptida ß amyloid (Aß).
Molekul yang berperan dalam AD
Identifikasi protein yang berakumulasi dalam badan inklusi dan dalam gen sangat membantu memberi pemahaman dasar molekuler AD. ß amyloid adalah fragmen asam amino 40 atau 42 dari APP yang memiliki fungsi normal dalam pengaturan sinaptik, yang kemudian berakumulasi (agregrat Aß) hingga level toksik pada penderita AD.
Salah satu bagian penting Aß adalah kemampuannya untuk beragregrasi menjadi multimers (termasuk dimer, trimer, dodecamer) atau menjadi oligomer yang lebih besar, protofibril dan fibril panjang yang membentuk plak amyloid.
Beberapa peneliti telah berhasil secara spektakuler dalam penemuannya antara lain: Mary Jo Ladu dkk berhasil mempersiapkan monomer, oligomer dan fibril Aß sintetik untuk bahan penelitian.
Kemudian, Dpiminic Walsh dkk berhasil melakukan pemurnian dimer dan trimer dari sel kultur, dari liquor dan dari jaringan otak.
Sylvain Lesne dkk berhasil mengisolasi Aß 56 (oligomer yang lebih besar) yang terbukti berkolerasi dengan deficit kognitif pada binatang percobaan tikus AD.
Sedangkan Justin Legleiter berhasil menggunakan mikroskop atom (AFM) untuk evaluasi peristiwa agregasi Aß.
Langkah awal dalam produksi Aß dari APP adalah pemecahan ekstra seluler APP yang membentuk pecahan carboxy terminal (CTFs). Langkah kedua adalah pemecahan CFT oleh secretase yang membentuk Aß dan domain APP intraseluler (AICD).
Peneliti Luke Esposito berhasil menghitung CTFs dan memeriksa berbagai ukuran fragmen Aß dengan menggunakan gel asam urea.
Sedangkan peneliti Pimplikan dkk berhasil mendeteksi AICD intraseluler.
Pada konferensi AD di Boston, Amerika Serikat pada Juli 2013 akan dipaparkan protokol untuk deteksi AICD dan akan dibicarakan relevansi biologis AICD pada keadaan fisiologis dan patologis.
Aspek penting yang khas patobiologi yang lain pada AD adalah protein Tau yang berhubungan dengan mikrotubulus, suatu komponen sitoskeleton, beragregasi menjadi neurofibrillary tangles.
Peneliti Gail Johnson dkk berhasil mengembangkan teknologi pengukuran secara kuantitatif efek terjadinya agregasi Tau.
Molekul Apo E adalah faktor resiko utama untuk AD. Sebagai lipoprotein, biokimia ApoE termasuk rumit. Alel 3 lebih sering ditemukan tetapi Alel 4 lebih patologis dan akan meningkatkan risiko AD berlipat ganda.
Peneliti Karl Weisgraber berhasil melakukan pemurnian biokimia untuk menghasilkan isofom ApoE yang berbeda-beda untuk tujuan eksperimen.
Melihat banyaknya model penelitian yang tersedia untuk mempelajari AD dan begitu berbeda-beda hasil penelitian sebelumnya maka pemilihan model yang akan dipakai untuk mempelajari AD ini agak memusingkan.
Setelah memilih sistim model, yang penting menetapkan alat ukur beratnya gangguan dan atau efek dari pengobatan yang potensial.
Pengukuran beban plak amyloid telah diterima secara luas, namun jelas plak seringkali bukan indicator yang baik untuk menggambarkan fungsi neuron. Pengukuran fungsional yang pasti adalah perilaku.
Tes Morris Water Maze merupakan tes klasik untuk melihat fungsi memori yang merefleksikan fungsi hippocampus.
Temuan terbaru Jorge Palop dan kawan-kawan, menemukan batasan neurobiologi baru terutama kognitif "learning and memory" berperan dalam epigenetik.
Peneliti Li Gan dan kawan-kawan merinci vektor virus terbukti sebagai alat yang penting untuk menjadi model penyakit neurodegeneratif dan menggunakan lenti virus ke dalam sistim saraf pusat model tikus
Diagnosa banding AD adalah demensia frontotemporal (FTD). Gejala klinisnya lebih spesifik dan bervariasi dengan neuropatologi lebih kompleks.
Penderita FTD mengalami demensia semantik (hilangnya pengetahuan semantik tentang objek), afasia nonfluent progresif, terjadi perubahan kepribadian/perilaku (disfungsi eksekutif frontal) dan kadang terdapat tanda defisit motor neuron (kelumpuhan). FTD diturunkan familial secara autosomal dominant (semua kasus memiliki patologi Tau).
Terapi AD.
Pada saat diagnosa definitif AD ditegakkan dengan menunjukkan Neurofibrillary Tangles (NFT) stadium V dan VI maka semua terapi tidak banyak berguna.
Yang terpenting adalah menentukan adanya pre-tangles atau paling tidak menentukan NFT stadium I, II dengan gejala presimptomatik (forgetfulness/ mudah lupa). Pasien dapat diberikan salah satu dari banyaknya inhibitor kolinesterase (R/Aloxtra 5mg) yang tersedia sering digunakan untuk meningkatkan fungsi kolinergik yang berperan dalam klinis memori.
Pada stadium selanjutnya penyakit ini, obat ini sering diberikan bersama dengan "memantine" (R/ Abixa 10mg) yang berguna untuk mencegah perangsangan berlebihan dari reseptor glutamate jenis NMDA.
Banyak obat lain saat ini dalam uji klinis yang secara khusus bekerja pada proses molekuler yang berperan dalam patogenesis AD, memberi harapan bahwa obat ini akan memberikan keuntungan terapeutik yang dramatis.
Semua ini dipaparkan oleh pakar peneliti pada acara International Conference AD 2013 di Boston AS.
Manipulasi farmakologis, diet atau genetik yang dirancang untuk mengganggu aktifitas ¿ßy secretase untuk membatasi produksi ataupun akumulasi Aß, hal inipun dibicarakan di konferensi tersebut. ***4***
*dr Andreas Harry Sp.S(K), Ahli Penyakit Syaraf, peserta Konferensi Internasional AD 2013 di Boston, Amerika Serikat.
(Z. Abdullah)
Editor : Nurul Hayat
COPYRIGHT © ANTARA News Kalimantan Barat 2013